L'histoire de deux frères, Edward et Alphonse Elric, 10 et 9 ans, pratiquant l'alchimie. Leur père les ayant quittés il y a plusieurs années pour continuer ses recherches sur l'alchimie, ils vivent ainsi seuls avec leur mère. Celle-ci, trop chagrinée depuis le départ de son mari, a développé une grave maladie. Peu après sa mort, Edward et Alphonse, décidés à la ramener à la vie, décident d'enfreindre la loi de l'alchimie sur la transmutation humaine, jugée trop dangereuse et difficile. Mais la tentative échoue et les dégats sont importants : le corps de Al s'est dématérialisé et Ed a perdu sa jambe gauche. Pour sauver son petit frère de la mort, Ed sacrifie son bras droit et lie l'âme de Al à une vieille armure de la pièce en y inscrivant une marque de son sang.
Alphonse dans une armure vide et Edward ayant remplacé ses membres perdus par des meca-greffes, leur but depuis ce jour est de retrouver leurs corps initials. Pour cela, ils doivent trouver la légendaire pierre philosophale qui leur permettrait de ne pas respecter la règle primordiale de l'alchimie sur l'échange équivalant ; pour chaque chose transmutée il faut autre chose de même valeur. Ils pourraient ainsi retrouver leurs corps sans sacrifices en écanges. Pour accéder à un maximum d'avantages et d'informations, Edward se fait engager dans l'armée et, à 12 ans, devient le plus jeune alchimiste d'état. Surnommé par ses mécagreffes, il devient l'alchimiste de métal, le "Full Metal Alchemist".
3 ans plus tard, on retrouve Edward et Alphonse à chercher indices sur indices au cours de leurs missions de l'armée, pour trouver la pierre philosophale. Ils se sont fait une jolie réputation auprès du peuple mais accumulent aussi de nombreux ennemis